Alt 06 Nisan 2012, 11:25   #1
NetteKeyif
 
Sincap - ait Kullanıcı Resmi (Avatar)
 
Üyelik tarihi: 15 Mart 2011
Mesajlar: 16.176
Sincap is on a distinguished road
Puanlar: 48.146, Seviye: 1
Puanlar: 48.146, Seviye: 1 Puanlar: 48.146, Seviye: 1 Puanlar: 48.146, Seviye: 1
Üst seviye: 99%, 0 Gereken puan
Üst seviye: 99% Üst seviye: 99% Üst seviye: 99%
Etkinlik: 33%
Etkinlik: 33% Etkinlik: 33% Etkinlik: 33%
Standart İlaç Zehirlenmeleri

ilaç zehirlenmeleri nasıl anlaşılır - ilaç zehirlenmelerinde teşhis - ilaç zehirlenmelerinde tedavi yöntemleri






İLAÇ ZEHİRLENMELERİ

İnsan sağlığını bozan bitkisel, hayvansal, mineral veya sentez kaynaklı maddelere zehir ve bunlarla organizmanın sağlığının bozulmasına zehirlenme (intoksikasyon) denmektedir. Yunanca’da zehir toxicon, bilgi logostur ve zehirlenme bilimi toksikoloji olarak adlandırılır. Bir maddenin 50 grama kadar miktarı ağızdan bir defada alınmasıyla sağlık için zarar oluşturmazsa o madde zehir değildir diye görüşler vardır. İnsanlığın yaşam standartları arttıkça sayıları hızla artan kimyasal maddeler ve çevre kirlenmesi sorunlarıyla iç içe yaşama zorunluluğu doğmaktadır. Bu durum zehirlenme riskini giderek arttırmaktadır. Zehirlerin savaşlarda ve veya terörist saldırılarda silah olarak kullanılması

toplu zehirlenme olaylarını doğurmaktadır. Tarım alanında ve günlük gereksinimlerin karşılanmasında kullanılan eşya, gereç ve maddelerin yapımlarında zehir yapısında maddelerin çok kullanılması zehirlenmeleri giderek arttırmaktadır.


İlaç zehirlenmeleri giderek artan kullanım alanları ve ilaç çeşitleri nedeniyle zehirlenmeler içerisinde özel bir yer tutmaktadır. Buna karşın ilaç zehirlenmelerine bağlı ölümler müracaat eden hasta sayısıyla kıyaslandığında oldukça az oranlarda olmaktadır. Buna rağmen zehirlenmeyle müracaat eden hasta sayısı çok fazla olduğundan neticede ölüm sayısı da artmaktadır. İlaç zehirlenmelerine girmeden tüm zehirlenmeler hakkında genel bilgilerin hatırlanması gerekmektedir. Çünkü bu genel yaklaşımlar ilaç zehirlenmelerinde de aynen geçerli ve yapılması gereken hususlardır.


Acil servislere müracaat eden hastaların önemli bir kısmını zehirlenme olguları teşkil eder. ABD’de 1996 yılında 2 milyondan fazla zehirlenme olgusu hastanelere müracaat etmiştir. Bunların 42’si farmakolojik ajanlarla oluşan zehirlenmelerdir. Tüm ilaç

zehirlenme olgularının %0.03 kadarı ölümle sonuçlanırken, acil servislere müracaat eden zehirlenme olgularının ise %1-2 kadarı ölmektedir. ABD’ de yılda ortalama 10 000 kişi zehirlenmelerden ölmektedir. Acil servislerin önemli bir sorunu olan zehirlenmelerden ölüm oranı, müracaat eden hastaların sayısının giderek artmasına rağmen 1960’lı yıllardan sonra düşmeye başlamıştır. Ölüm oranının düşmesinin nedenleri arasında;

hastaların tanı imkanlarının artması, daha bilgili olarak müdahale ediliyor olması, daha ileri tedavi yöntemlerinin kullanıma sokulması, antidotların bulunması, eğitimin ve ilaç ve benzeri maddelerin kullanımının kısmen kontrol altına alınması v.s olarak sıralanabilir.Acil servislere gelen hastaların %3-7 si kadarı zehirlenme olgularıdır. 1988-1992 yılları arasında yaptığımız bir çalışmada GATA ilk ve acil yardım Merkezi

Dahiliye bölümüne müracaat eden hastaların % 1.64 dünün (1432 olgu) zehirlenme olguları olduğunu ve bu olgulardan % 1.32’sinin (19 olgu) öldüğünü gördük. Bu olgularımızın %24.44’dü gaz, %60.05’şi ilaç, %15.50’si gıda zehirlenmesiydi. Bulgular Tablo I’de sunulmuştur.

Zehirlenmeler çocuklarda sık görülmektedir. Tüm zehirlenmelerin %85 kadarı kaza ile oluşmaktadır. Zehirlenmelerin % 90-95 kadarı tek ajanla olan zehirlenmelerdir. Zehirlenmeye bağlı ölümlerin %60 kadarı 20 –50 yaşlar arasındaki zehirlenme olgularında oluşmaktadır.


Karmaşık bir klinik tablo ile gelen ve nedeni bulunamayan hastalar ve koma halinde gelenlerde zehirlenmeler unutulmamalıdır. Zehirlenme olguları adli olgulardır. Bu hastaların tetkik ve tedavileri mümkünse yatırılarak yapılmalıdır. Hastanın gelişindeki klinik bulgularına aldanmamak gerekir. Şuuru açık ve hafif klinik bulgularla gelen hasta zamanla kapanabilir. Bazen koma halinde gelen hastalarda bir süre sonra tamamen

düzelebilir. Hastaların tüm bulguları ve verilen anamnez bilgilerinin, kimlik bilgilerinin, tıbbi tedavinin detayları mutlaka kayıt edilmesi gerekir. Hastaların refakatçileri ile ilgili bilgilerin de kayıt edilmesinin yararları vardır. Bu hastaların ilgili mercilere bildirilmesi gerekir. Kısacası zehirlenme hastalarını tedavi eden hekimler sağlık müşavirleri gibi davranmalıdırlar. Zehirlenme olguları acil servisleri devamlı meşgul eden, alınan anamnezin güvenilirliğinin tam olarak olmamasında dolayı prognozları kesin olarak bilinemeyen, titizlikle tetkik ve tedavi edilmezse hasta ve hekime ağır problemler doğuran olgular olarak değerlendiril-melidirler.


Zehirlenmeler şu yollarla olabilir.


1. Oral yolla olan zehirlenmeler

2. İnhalasyon yoluyla (solunum yolu) olan zehirlenmeler

3. Deri ve mukozalar yoluyla olan zehirlenmeler. (Cilt, göz, makat)

4. Paranteral yolla olan zehirlenmeler

5. Yılan, akrep sokması v.s şeklinde olan zehirlenmeler.


Zehirlenmelerin büyük çoğunluğu kazayla olurken önemli bir bölümü intihar amacıyla ve az bir kısmı ise cinayet amacıyla oluşur. Yukarıdaki yollardan birisiyle zehirlenmiş olduğu düşünülen hastalarda acil tedavi bilinçli ve düzenli bir şekilde yapılmalıdır. Hastanın detaylı anamnezi hastadan veya getirenlerden alınmalıdır. Zehirlenmeye neden olan maddelerden örnekler varsa tetkik için alınmalıdır.

FİZİK MUAYENE

Zehirlenme şüphesiyle gelen hastanın sistematik olarak fizik muayenesinin yapılması gerekir. Hastanın şuur durumu, vital bulguları, pupil durumu ve nörolojik ve psikolojik tablosu mutlaka tespit edilmelidir. Hastanın;


Karakteristik koku durumu

Pupil bulguları

Nöromüsküler anormallikleri

Cilt bulguları

Şuur durumu

Vücut ısısı değişimleri

Tansiyon ve kalp ritm durumu

Solunum sistemi bulguları


Tespit edilerek muhtemel zehirlenme etkeni ve/veya zehirlenmenin ciddiyeti hakkında bilgiler edinilmelidir. Bu bulgular ve değerlendirilmeleri tablolarda (II, III) gösterilmiştir.


Zehirlenme durumda amacımız önce hastanın destek tedavisini planlamak, zehirin hedef organ ve dokulardaki konsantrasyonunu düşürmek sonra farmakolojik ve toksikololojik etkileriyle mücadele etmek olmalıdır. Tüm zehirlenme şekillerinde uyulması gereken tedavi aşamaları şunlardır.


1. Alınan toksik maddenin emiliminin engellenmesi veya azaltılması

2. Alınmış olan zehirin eliminasyonu hızlandırmak veya ****bolizmasını değiştirmek

3. Zehirin yaptığı semptomları düzeltmek ve hayati fonksiyonların devamını

sağlayacak tedavileri yapmak.

4. Spesifik antidotları uygulamak.



Toksik maddenin emiliminin (absorbsiyonunun) engellenmesi:


Zehirlenmelerin büyük çoğunluğu oral yolla olmaktadır. Oral yolla olan zehirlenmelerde zamanında müdahale edilebilirse zehirin emilimi büyük oranda engellenir. Bunun için şu girişimler yapılabilir.


KUSTURMA


Toksik maddenin alınımından sonra geçen ilk 2-3 saat içinde midenin boşaltılması çok önemlidir. Mide boşalmasının gecikmesini sağlayan bir durum varsa (pilor stenozu v.s) daha geç zamanlarda da midenin boşaltılması mümkündür. Midenin mümkün olan en kısa zamanda boşaltılması prensibine uyulmalıdır. Bunun için şunlar yapılabilir.


1. Posteriyör farenksin mekanik uyarılması. Kusturmanın en basit yolu parmak,

dil basacağı, kaşık sapı, kateter gibi bir nesneyle farenkse basılarak yapılan

mekanik kusturmadır.

2. İpeka şurubu verilmesi. 10-20 ml kadar ipeka şurubu içirilir. 20-30 dakika

içinde kusma beklenir. Kusma olmazsa bir doz daha tekrarlanabilir. Daha fazla

vermemek gerekir. Çünkü hem çok irritandır hem de absorbe olarak çok nadir

olarak miyokardit yada atriyal fibrilasyon yapabilir. Antiemetiklerle olan

zehirlenmelerde 1 saatlik bir zaman geçmişse ipeka şurubu verilmez.

3. Apomorfin verilmesi. Cilt altına erişkinlerde 6 mg olarak yapılır. Etkisi 3-5

dakikada başlar. Apomorfin solunumu deprese edebildiğinden santral

deprasanlarla olan zehirlenmelerde kullanılmaz. Solunumun yavaşladığı

durumlarda da kullanılmaz. Antidotu naloksan’dır. Kusturma işleminden önce

hastalara 2-3 bardak su veya sıvı içirmek yararlı olur.


GASTRİK LAVAJ


Lavaj; mideye bir sonda yerleştirilerek su ve zararsız solventlerle temizlenmesidir. Toksik maddenin alınışından 3 saat kadar sonraya kadar lavaj yapılabilir fakat ne kadar erken yapılırsa o kadar çok toksik madde atılır. Bu maksatla Focher tüpü kullanılır. Bu tüp ucu huni şeklinde ve ortasında bir puvarı olan kısmen kalın bir lastik borudur. Şuuru açık olan hastalara oturur vaziyetteyken ve hızlıca tüp yutturulur. Tüp mideye varınca 300 –500 ml kadar ılık su veya serum fizyolojik tüpün hunisine dökülür ve huni aşağı doğru indirilerek sifon vazifesi gördürürlür. Hasta tüpün tahrişiyle bir taraftan da kusabilir. Bu işlem mide materyeli berrak hale gelinceye kadar devam edilir. Bu da 10-12 defa mayi vermek demektir. Toplam 5 litre kadar sıvı vermekle mide yıkanma işlemi tamamlanmış olur. Mide lavajı sol lateral dekübitüs pozisyonunda, başı 15 derecede ve trendelenburg durumunda yatırılarak ta hastalara uygulanabilir. İlk alınan materyelden

tetkik için örnek alınmalıdır ve çıkan mide materyelinin bir yandan içeriği çıplak gözle incelenmelidir. Focher tüpünden bazı lokal antidotların veya absorbanların verilmesi mümkündür. Kusturma ve/veya gastrik lavajın yapılması bazı durumlarda mümkün değildir ve kontraendikedir. Bu durumlar şunlardır:


Kuvvetli asit veya koroziv madde içenlerde. Bunlarda oluşan doku nekrozu nedeniyle lavaj veya kusturma neticesinde perforasyon riski vardır.


Şuur kaybı ve koma durumunda olanlar kusturulmaz ve hatta lavaj dahi tehlikeli olabilir. Bunlarda, hasta yüzükoyun yatar vaziyette olarak ve dikkatlice lavaj yapılabilir.


Distile petrol ürünleri içilmişse bunlarda da aspirasyon riski çok fazladır ve lavaj genellikle yapılmaz ve yapılsa bile dikkatli davranmak gerekir.


Santral stimulanlarla olan zehirlenmelerde lavaj ve kusma konvulsiyonları arttırır. Bu nedenle bunlarda da dikkatli olmak gerekir.


Mide lavajının aktif kömür verilmesiyle karşılaştırılması yapıldığında mide lavajının; herhangi bir üstünlüğü olmadığı gibi hatta etkisinin aktif kömüre göre daha az olduğu belirtilmektedir. Özellikle mide lavajının önerildiği durumlar; yüksek miktarlarda ve toksitisesi fazla olan zehirlerin içildiği durumlar ile aktif kömürün etkisiz olduğu zehirlenme durumlarıdır

AKTİF KÖMÜR KULLANIMI


Normal aktif kömürün 1 gramı 1000 m², süperaktif kömürün 1 gramı 3000 m² bağlanma yüzeyine sahiptir. Aktif kömür 1 gr/kg dozunda %20- 25’ lik solüsyon haline getirilerek içirilir veya orogastrik sondayla verilir. Yetişkinlerde total doz 50-100 gram olup su veya serum fizyolojik ile solüsyon haline getirilir. Midede bulunan toksik maddeleri absorbe eder. Hatta barsaklara geçerek barsakta bulunan ve emilmemiş toksik maddeleri absorbe ederek bağlar ve emilimini engellemiş olur. Aktif kömür mide lavajından sonra verilir. Lavajdan önce verilip sonra lavaj yapılmasının bir üstünlüğü yoktur.


Aktif kömür uygulanması ne kadar erken yapılırsa etkinliği de o kadar fazla olmaktadır. Gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışma sonucuna göre zehirlenmeden sonra ilk yarım saat içinde aktif kömür verilenlerde ilaçların etkinliği %69 oranında azalırken, 1 saat sonra aktif kömür verilenlerde ise etkinlik azalması ancak %34 olmuştur. Bu çalışmaya göre aktif kömür ile gastrointestinal sistemdeki toksik maddelerin

absorbsiyonunda aktif kömür uygulaması mide lavajına göre çok daha etkin bulunmuştur. Mide lavajı öncesi veya sonrası aktif kömür verilmesinin daha etkili olduğu belirtilmektedir. Aktif kömürün etkinliğine etki eden bazı faktörler vardır. Bunlar şunlardır:


Zehirlenmeyi takip eden en kısa sürede verilmesi gerekir. Gecikme süresiyle paralellik gösteren bir etkisizlik oluşur. En iyisi ilk 1 saat içinde uygulanmasıdır.


Aktif kömürün türü önemlidir. Petrol ürünlerinden elde edilenler ve özellikle toz

halinde bulunanlar daha etkindir.


Alınan toksik maddenin miktarına göre dozun ayarlanması gerekir.


Midede gıda, etil alkol, tatlandırıcı alınması, pasajın hızlı olması, ortamın pH değeri gibi bazı faktörler aktif komürün etkinliğini azaltır.


Aktif kömür verilmiş olanlarda kabızlık olabilir. Barsak obstrüksiyonu yada perforasyonu olanlarda aktif kömür verilmemelidir. Şuuru kapalı olan hastalara hava yolu açılıp solunum için entübasyon yapıldıktan sonra aktif karbon verilebilir. Alkalen ve asidik non absorban maddelerle olan zehirlenmelerde, düşük viskozitedeki karbon ve hidrokarbon intoksikas-yonlarında aktif karbon verilmemelidir.


Komplikasyonları: Kusma, bulantı, abdominal kramp ve özellikle sorbitolle beraber verilmiş ise diyare sık görülen komplikasyonlarıdır.


Tekrarlayan dozlarda konstipasyon ve mekanik barsak obstrüksiyonu gelişebilir. Mide materyalinin aspirasyonu sonucu aspirasyon pnömonisi oluşabilir.


Multiple doz aktif karbon uygulaması:

Tekrarlayan dozlarda aktif kömür uygulamaları özellikle ağır intoksikasyon olgularında kullanılmaktadır. Başlangıç dozu 1 gr/kg olup her 2-4 saatte bir 0.5-1 gr/kg dozlarında devam edilir. Bu durumlarda yan etkileri için dikkatli olmak gerekir. İpeka şurup verilenlerde aktif kömür verilmesi kusma nedeniyle etkili olmayabilir. Aktif kömür yerine başka absorbanlar denemiştir ama en etkilisinin aktif kömür olduğu bir gerçektir.


Son zamanlarda aktif kömür kullanımı giderek artmıştır. Gastrik lavaj uygulamasının etkinliği ve aktif kömür etkinliğiyle kıyaslayan çalışmaların giderek artması gastrik lavaj uygulamalarını iyice kısıtlamıştır. Aktif kömür kullanımının gastrik lavaja göre daha etkin olduğunu gösteren yayınlar giderek artmaktadır.


George M ve arkadaşları Journal of Emergency Medicine dergisinde 2000 yılında yayınladıkları prospektif çalışmalarında; aktif Karbon, mide lavajı ve sonra aktif karbon, aktif karbon ve sonra mide lavajı yapılan zehirlenme olgularında sonuçların farklı olmadığını bildirmektedirler. Pond SM. 1995 yılında prospektif randomize çalışmasının sonucunda tüm olgularına aktif karbon vermiş ve bir grup olgusuna sonradan ilave ipeka şurubu veya lavajla mide boşaltma işlemi yapmıştır. Tüm gruplardaki sonuçların benzer olduğunu rapor etmiştir.

Robert Grierson ve arkadaşları Ann Emerg Med dergisinde 2000 yılında yayınladıkları çalışmalarında asetaminofen zehirlenmesi olgularında gastrik lavajın ilacın serum etkinliğini belirgin olarak düşürdüğünü (%20, %95CI 3-37) ancak aktif kömür uygulamasının daha iyi olduğunu bildirmiştir. Brok J. 2002 yılında yaptığı ****-analiz sonucuna göre parasetamol zehirlenmesinde aktif kömür uygulamasının gastrik lavaja

göre daha etkin olduğunu belirtmektedir. Lapatto ve arkadaşları 2000 yılında Br. J Clin. Pharmacol dergisinde yayınladıkları makalelerinde gönüllülere temazepam, verapamil ve moclobemid oral olarak yüksek dozda vererek bunların bir grubunda aktif karbon, diğer grubunda ise gastrik lavaj yapmışlardır. Aktif kömür verdikleri grupta ilaçların plazma konsantrasyonları %95 civarında düşmüş ancak gastrik lavaj yapılanlarda bu oran çok daha az seviyede kalmıştır.


Christophersen ve arkadaşları 2000 yılında Br. J Clin. Pharmacol dergisinde yayınladıkları bir çalışmalarında aktif kömür ve aktif kömür-gastrik lavaj kombinasyonu uygulamalarını karşılaştırmışlardır. Yüksek doz parasetemol alan hastalarında ilacın alınmasından 1 saat sonra aktif kömür alanlarla aktif kömür gastrik lavaj kombinasyonu yapılan grubu karşılaştırdıklarında şu sonuçları almışlardır.


Aktif kömürün yüksek oranda bağladığı maddelerArsenik Glutemid N-asetilsisteinAmfetamin Hegzoklorofen NaproksenAntimon Ibuprofen NikotinAntipirin Indo****zin OestriolAtropin Iodin OkzalatlarBarbituratlar Izoniyazid OpiyatlarBeta-blokerler Kafur ParationCıva klorür Kantaridin PenisilinDapson Karbamazepin PotasyumDifenilhidantoin Kinin PrimakinDigitalis Kinidin ProbenesidDifenilhidramin Kinikarin ProksikamDiklorofenoksiasetikasit Klordiazopoksit PropanthelinErgo alkaloidleri Klorokin PropoksifenEtiklorvinol Klorpromazin PromazinFolloid mantarlar Kolşisin SelenyumFenotiyazinler Klorfeniramin StromoniumFenolftalein Kokain StrikninFenilbutazon Meprobomat SulfonamidlerFenilpropanolamin Methatreksat SulindakFosfor Metilsalisilat TeofilinFurosemid Metilen mavisi TetrasiklinlerGlineklamid Morfin trisiklik vetetrasiklikGümüş Muskarin antidepresanlar
Aktif kömür orta derecede olarak;


Aspirin ve diğer salisilatlar, DDT, İpeka şurubu, Fenol, Kerozon, Benzen, Malation, NSAID, Parasetamol, Talbutamid,
Klorpropamid, Poliklorin-bifenil bileşiklerini bağlamaktadır.


Aktif kömür alan grupta plazma parasetamol konsantrasyonundaki düşüş pleseboya göre ortalama %66 (%95 CI 49-76) olarak gerçekleşmiştir. Gastrik lavaj sonra aktif kömür verilenlerde ise ortalama %48.2 (%95CI 32.4-63.7) şeklinde bulunmuştur. Buna
karşın ilacın alınmasından 2 saat sonra aktif kömür verilenlerde ilacın plazma konsantrasyonundaki azalma sadece %22 civarında kalmıştır. Aktif kömür uygulaması ilacın içilmesinden sonra ne kadar erken verilirse etkisi o kadar çok olmaktadır şeklinde sonuç bulmuşlardır.

LAKSATİF VE KATARTİK KULLANIMI
Bazen aktif kömür uygulamasından sonra veya aktif kömür uygulamadan da toksik maddenin barsak pasajını hızlandırarak emilimini azaltmak maksadıyla laksatif ve ya katartik madde uygulaması yapılabilir. Bu amaçla birçok madde kullanılmıştır. En çok kulanılanlar magnezyum sitrat , magnezyum sülfat ve sodyum sitrattır. Sodyum sitrat santral sinir sitemi depresyonu yapan toksik madde zehirlenmelerinde kullanılır. Fenol zehirlenmelerinde hintyağı kullanlır. Katartik kullanımı gastrointestinal ve renal sisteme istenmeyen etkiler yapabilir. Bu nedenle bu sistemlerle ilgili yan etkileri için dikkatli olmak gerekir. İleus, diyare neticesi dehidratasyon, abdominal travma renal yetmezlik v.siçin sistemler incelenmelidir. Katyonik deterjan zehirlenmelerinde sabunlu su kullanılır.


Hidrokarbon birleşiği olan maddelerle zehirlenmelerde yağlı katartikler istenenin tam tersine bu maddelerin barsaktan emilimini arttırırlar. Bu maddeler bu şartlarda asla kullanılmamalıdır. Benzen, anilin, DDT, aseton, fosfor, krezol, kerozon, karbon tetraklorür, ksilen, fesleğen yağı, okaliptus yağı v.s ile olan zehirlenmelerde yağlı katartikler kullanılmaz. Toksik madde makata konmuş ise lavman yapılması yararlı olur.


KİMYASAL İNAKTİVASYON

Oral yolla olan zehirlenmelerde toksik maddenin gastro-intestinal kanalda kimyasal değişikliğe uğratarak onların etkilerini azaltan ve hatta bu sayede emilimlerini güçleştiren maddeler vardır. Bu maddelere lokal antidotlar ismi verilmektedir. Bunların sayıları oldukça fazladır. Zaman zaman kullanılabilen maddelerdir. Bunlar oral verilmelerinin yanında lavaj yoluyla da verilebilirler. Aktif kömür, bakırsülfat, desferoksamin, kalsiyum glukonat, mgnezyum sülfat, potasyum permanganat, v.s bunlardan bazılarıdır.

Toksik madde ****bolizmasını değiştirmek veya atılımını hızlandırmak:

Kimyasal maddenin ****bolizmasına etki etmek:

Toksik maddelerin çoğu karaciğerde sitokrom P-450 sistemi ile ****bolize olmaktadır. Bu sistem üzerine etki edebilecek ilaçlarla zehirlerin ****bolizmasını hızlandırıp eliminasyonunu çabuklaştırmak mümkün olmaktadır. Ne yazık ki bu siteme etki eden ilaçlar çok değildir.
Bunun yanında akut zehirlenmelerde toksik maddelerin ****bolizmalarını değiştiren ve/veya toksik olmayan bileşikler oluşturarak zararlı maddenin eliminasyonunu sağlayan maddeler vardır. Zehirlerin bazıları uzun süre depo edilirken bazıları ise ****bolitlere ayrılarak bu ****bolitler yoluyla etkilerini göstermektedirler. İşte sistemik antidot olarak kullanılan maddeler toksik maddelerin bu özelliklerine yönelik etki gösterirler. Örnek olarak ****nol zehirlenmelerinde etanol verilerek, parasetamol zehirlenmelerinde simetidin verilerek toksik ****bolitlerinin oluşması önlenmeye çalışılır. Toksik maddenin yıkımını hızlandırmak için karbamazepin, fenobarbitol, rifampisin gibi ilaçlar
kullanılmaktadır.

Toksik maddenin vucuttan atılımını hızlandırmak:

Oral olarak alınmış toksik maddelerin veya ****bolitlerin büyük çoğunluğu böbrekler yoluyla atılırlar. Bu atılımın hızlandırılması iki yolla sağlanabilir.

Zorlu (forse) diürez ve idrar pH’sının değiştirilmesi:
Bu tedavi yaklaşımı hemen hemen zehirlenmelerin büyük çoğunluğunun tedavisinde uygulanmaktadır. Bu tedavinin yapılması için böbrek fonksiyonlarının sağlam olması, kardiyak ve respiratuvar sistemin sağlam olması gerekir. Hastaya sıvı yüklemesi yapılarak furosemid veya mannitol verilerek diürez sağlanır. Hastaya ortalama günlük erkeklerde 4000-8000ml kadınlarda 3000-6000 ml serum verilerek sıvı yüklemesi yapılmış olur. Mannitol veya furosemid ile idrar miktarı saatte ortalama 500 ml civarına çıkarılmış olur. Idrarı alkali etmek için bikarbonat, asit hale getirmek için ise sıvıya 30 dakikayı aşacak şekilde arginin veya lizin eklenerek oral yolla 4 gram amonyum klorür verilir.


Barbituratlar gibi suda eriyen toksik maddelerle olan zehirlenmelerde osmotik diürez ve idrarın alkalizasyonu çok etkin olarak toksik maddenin tübuluslardan reabsorbsiyonunu engeller ve böylece atılımını hızlandırır.
Fensiklidin, fenfluramin ve amfetamin gibi ilaçlarla oluşan zehirlenmelerde idrar asidifiye edilir. Salisilat zehirlenmelerinde alkali ortam yapmak için bikarbonat verilir ve aynı zamanda su ve tuz retansitonundan kaçınmak için izotonik glikoz solüsyonu verilmelidir.

Dializ:

Özellikle böbrek yetmezliği durumunda en etkin toksik madde eiliminasyon yöntemi dializdir. Dializ kanda serbest halde bulunan ve küçük moleküllü toksinlerle oluşan zehirlenmelerde son derece yararlı bir eliminasyon metodudur. Periton dializi ve hemodializ şeklinde iki yöntemle yapılmaktadır.

Periton dializi: Peritoneal dializ, forse diürezden biraz daha etkili bir eliminasyon yöntemidir. Hemodializin %20-30’u kadar etkinliği vardır. Periton dializi bir kateter yoluyla fizyolojik bir sıvının periton boşluğundan geçirilmesi ve bu esnada periton çeperindeki kılcal damarlardan geçen toksik maddenin diffüzyonla dializ sıvısına geçmesi esasına dayanır. Zayıf asit yapılı maddelerin dializinde dializ sıvısı alkilleştirilir ve sıvıya serum albumini (% 2-5) ilave edilir.

Hemodializ: Dializ aygıtları aracılığı ile kandaki toksik maddelerin aygıttaki dializ sıvısına alınması esasına dayanır. Salisilat, etil alkol, barbitürat, metil alkol gibi maddelerin zehirlenmelerinde çok başarılı sonuçlar alınan yöntemdir. Küçük moleküllü ve serbest maddelerin zehirlenmelerinde çok başarılı olan bu yöntemde de alkali dializi maddeleri, protein ilavesi ve diğer yöntemler kullanılabilir.


Dializ; Barbitüratlar, SSS depresanları, ****ller, Antibiyotikle, Endojen toksik maddeler, ve birçok değişik toksik madde zehirlenmesin başarı ile uygulanan bir yöntem olup hayat kurtarıcı bir tedavi yöntemidir. Zehirlenme tedavisinde hemoperfüzyon uygulamaları da başarı ile
uygulanabilmektedir

Sistemik antidotların uygulanması:Vücuda girmiş olan toksinini değişik yollarla inaktive eden maddelere antidot denir. Bunlar lokal antidoların tersine sitemik etkilidirler ve aslında tedavinin ideal ilaçlarıdırlar. Toksik maddelerin sayıları giderek artmasına rağmen ne yazık ki antidot sayısı fazla artmamaktadır. Halen antidot olarak kullanılan ilaç miktarı oldukça azdır. Bunun yanında antidotların da yan etkilerinin olabileceği untulmamalıdır. Antidotların etki mekanizmaları şöylece özetlenebilinir.


Toksik maddeyle kompleks oluşturarak emilimini engelleyenler (lokal antidotlar.Yukarıda anlatıldı)


Toksik maddenin detoksifikasyonunu hızlandıranlar


Toksik maddeyi etkilediği yerden uzaklıştıranlar (metilen mavisi)


Sistemik olarak toksik etkiyi düzeltenler (glukagon)


Şelasyon tarzında etki ederek toksik maddeyi uzaklaştıranlar. (şelatörler)


Şelatörler ****l iyonlarıyla stabil kompleksler yaparak toksinin böbreklerden kolayca elimine edilmesini sağlayan maddelerdir. Özellikle ****lik zehirlenmelerde kullanılan birçok şelatör ajan vardır.

Semptomatik ve destek tedavisi: Belki zehirlenme tedavisinde en önemli ve mutlaka yapılması gereken tedavi semptomların tedavisi ve hayati organların destek tedavisidir. Zehirlenmeyle gelen her hastanın damar yoluna girilmelidir. Zehirin tespiti için vücut atıklarından ve kandan numuneler alınmalı, hastanın rutin kan ve idrar tetkikleri yapılmalıdır.


Solunum yolları açık tutulmalı ve solunum desteği gerekirse sağlanmalıdır.


Kardiyovasküler sistem desteği sağlanmalı, kan basıncı kontrol altında tutulmalı, varsa ritm bozukluklarıyla mücadele edilmelidir.


Konvülziyonlarla mücadele edilmelidir.


Sıvı açığı giderilmeli, asit -baz dengesi sağlanmalıdır


Renal yetmezliğe karşı tedbirli olunmalı ve böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir.


Hipotermi veya hipertemi ile mücadele edilmelidir.


Infeksiyon oluşma şüphesi olan olgularda uygun antibiyotik verilmelidir.


Psikiyatrik konsültasyon alınmalıdır.


Bunların dışında bazen zehirlenmelerde kan değişimi, plazmaferez gibi yöntemlere de baş vurulabilir. Değişik gazlarla oluşan zehirlenmelerde hastanın derhal gazlı ortamdan uzaklaştırılması ve genel tedavilerin yanında uygun oksijen tedavisinin yapılması gerekir.
Cilt ve mukozalarla olan zehirlenmelerde hemen elbiseler çıkarılmalı ve hasta sabunlu su
ile iyice yıkanmalı ve sonra diğer tedavilere geçilmelidir.


SEDATİF VE HİPNOTİKLER

Sedatif ve hipnotik ilaçlar denince akla alkol, benzodiazepinler ve barbitüratlar ve öteki uyku ilaçları gelmelidir. Bu ilaçlarda çok kullanılan ilaçlar olup alışkanlık yapmaktadırlar. Bu ilaçlarla zehirlenmede konuşma bozukluğu, koordinasyon kuramam, dengesiz yürüme, dikkat ve hafızanın kaybı, stupor ve koma oluşur. Tedavide genel destek tedavisi ve aktif karbon verilmesi çok önemli yer tutar.

Benzodiyazepin zehirlenmesi:
Çok kullanılan bir sedatif-hipnotiktir. Solunum depresyonu yapmaları barbitüratlardan daha azdır. ****bolitleri özellikle karaciğer hastalığı olanlarda zehirlenmeye yol açarlar. Aşırı alınmalarında diğer sedatif-hipnotiklere oranla çok daha ciddi tablolar yapmaktadırlar. Genel destek ve aktif karbon tedavisi yanında gerekirse antidotu olan ‘flumazenil’ (Romizikan) kullanılmalıdır. Flumazenil, 0.2
mg intravenöz olarak 30 saniyeden daha uzun sürede verilmelidir. Total doz 5mg oluncaya kadar 20 dakikalık aralıklarla tedaviye devam edilebilir.

Barbiturat
zehirlenmeleri: Barbituratlar akut ilaç zehirlenmelerinde ilk sıralarda yer alırlar. İntihar maksadıyla aşırı dozlarda alındığından barbiturat zehirlenmeleri ölümle sonuçlanabilmektedir. Barbituratlar kısa, orta ve uzun etkili olarak sınıflandırılırlar. Kısa ve orta etkili barbituratlar daha toksiktirler. Fenobarbital ve barbital gibi uzun etkili barbituratların letal dozu 6-8 gram olmasına karşılık pentobarbital ve amobarbital gibi kısa ve orta etkililerin lethal dozu 3 gram kadardır. Barbituratlar yağ dokusunda depolanırlar ve noniyonize formu arttıkça hücre içine girme oranı artar. Beyin dokusuna rahat geçerler. Mitokondrilerde oksidatif ****bolizmayı deprese ederek hücre
fonksiyonlarını bozarlar.
Bilinç bulanıklığı, vazo-motor reflekslerde depresyon ve solunum depresyonu kaçınılmaz klinik tablolardır. Barbitürat zehirlenmesiyle gelen hastalarda klinik bulgunun hafif yada hiç oluşmamış olmasına aldanmamak gerekir. Çünkü bu hastalar zaman zaman kapanıp açılabilirler. Kısa etkili barbitüratlardan 0,5 gram alınması halinde zehirlenme bulguları başlar. Tedavisinde genel tedavi yöntemleri uygulanılır. Ağır zehirlenmelerinde dializ yöntemleri hayat kurtarıcıdır. Barbitürat zehirlenmesiyle gelen hastalarda mutlaka alınan ilaç miktarı tespit edilmelidir. Eğer mümkünse ilaç serum konsantrasyonu tayin edilerek agresif tedavinin yapılıp yapılmayacağına karar verilmelidir. Aktif karbon verilmesi ve idrarın alkali yapılması yararlıdır.İdrar alkalizasyonu için bikarbonat kullanımı yeterli olmaktadır.

Meprobomat zehirlenmesi: Barbitürat olamayan trankilizan etkili bir ilaçtır. Anksiyolitik ve antikonvülsif etkilidir. Standart dozu 0.6-1.2 g/gündür. Alındıktan 2 saat içinde tamamı GİS’den emilir ve en yüksek kan seviyesine ulaşır. Her 1 saatte %8.5 kadarı ****bolize edilip atılır. Yarılanma ömrü 6-17 saat arasında değişir. %15 kadarı proteine bağlı olarak bulunur. 10 g/gün alınması durumunda öldürücüdür. Komadaki hastalarda dozu10 mg/dl civarındadır.
Çok geniş bir yelpazede klinik bulgular sergiler. Uyuşukluk, baş ağrısı, ataksi, güçsüzlük, parastezi, stupor, konvülsiyon, koma, bulantı, kusma, diyare, solunum depresyonu, respiratuvar arrest, görme bozuklukları, aritmiler, hipotansiyon ve ölüm oluşur.
Gastrik lavaj en kısa sürede yapılmalıdır. Solunum ve dolaşım desteği yapılmalıdır. Jelatinöz bir şekilde midede birikebilir. O nedenle gastroskopi yada cerrahi yolla bu kitle çıkartılmalıdır. Hipotansiyon pressör ajanlarla tedavi edilmelidir. Solunum desteği gerekirse ventilatörle sağlanmalıdır. Hemodiyalizden çok yarar görülür. Hemodiyaliz ağırhastalarda uygulanmalıdır. Hemoperfüzyon tedavileri etkinlikle kullanılabilir.

Trisiklik antidepresanlar (TSA):
TSA’lar en çok kullanılan antidepresanlardır ve aynı zamanda en çok reçete edilen ilaçlar içindedirler. Bunları kullanan hastalar başta olmak üzere, intihar amacıyla en çok bu ilaçları kullanılmaktadır. Zehirlenme nedeniyle yatırılan hastaları %43.8’i TSA zehirlenmesidir. İlaç zehirlenmesiyle oluşan ölümlerin %20 kadarı yine TSA zehirlenmesine bağlı ölümlerdir.
Gastrointestinal sistemden hızla emilir. 2-8 saat içinde plazmada pik konsantrasyona ulaşırlar. Karaciğerde polar formlara ****bolize olur ve idrarla atılılar. Yarılanma ömürleri 24-72 saat kadardır. TSA’lar %95 oranında proteinlere bağlanırlar. Proteine bağlanmak demek forse diürez, dializ ve hemoperfüzyonun tedavide etkin olamaması demektir.
Kardiyak aritmiler, antikolinerjik bulgular (hipertermi, flaşhing, midriyasis, ileus, üriner retansiyon,ve sinüs taşikardisi) klinik tablosunu yapar. Akut nörolojik tablolar ve koma gelişir. 10-20 mg/kg alınması sonunda plazma seviyesini 1000ng/ml civarına çıkarır.
Tedavide genel tedavi prensipleri ve hastanın sıkı takibi şarttır. Aktif karbon uygulaması çok yararlıdır. Hatta oral alınmasından10-12 saat sonraya kadar aktif karbon verilebilir. Çünkü ilaçlar mide boşalmasını geciktirirler. Amitriptilin antidotu yapılmıştır.
Faz II safhasındadır. Asidozla mücadele için bikarbonat verilmelidir. Fisostigmin kısa etkili kolinesteraz inhibitörüdür. TSA zehirlenmelerinde antidot olarak önerilmektedir. Komadaki hastalarda kullanılmaktadır.


PARASETAMOL ZEHİRLENMESİ

Asetaminofen (parasetamol) klinik kullanıma girdiği 1950’den beri analjezik ve antipiretik olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. İlaç normal terapötik dozlarda kullanıldığında oldukça güvenli iken, aşırı dozlar karaciğer için oldukça toksiktir. Diğer taraftan alkolik bireylerde hafif yüksek dozlar hepatotoksik etki gösterebilir. Asetaminofen zehirlenmesi özellikle alkolikler arasında Amerika Birleşik Devletlerinde akut karaciğer yetmezliğinin en sık sebebidir. Asetaminofen zehirlenmesinin sonuçları N-asetilsisteinin (NAS) zamanında ve uygun şekilde verildiği durumlarda hemen her zaman iyidir.
Başlangıçtaki serum asetaminofen konsantrasyonuna bakılmaksızın, alımından 10 saat içerisinde NAS verildiğinde hiçbir ölüm olayı bildirilmemiştir.
Asetaminofen tedavi dozu çocuklarda 10-15 mg/kg, erişkinlerde ise 4-6 saat arayla 325-1000 mg arasındadır. Tavsiye edilen maksimal tedavi dozu çocuklarda 80 mg/kg, erişkin-lerde 4 gr/gündür. Toksik doz bazal glutatyon seviyesi ve diğer faktörlere bağlı
olarak kişiler arasında farklı olabilir.

Minimal toksik doz çocuklarda 150 mg/kg tek doz veya erişkin 7.5-10 gramdır.

Toksite muhtemel olarak tek bir defada 250 mg/kg veya 24 saat içinde 12 gramdan fazla alındığında ortaya çıkar.


Hemen hemen bütün hastalarda alınan dozlar 350 mg/kg’i geçtiği durumlarda ağır karaciğer toksitesi gelişir (AST ve ALT 1000 İÜ/l’nin üzerine çıkar).


Asetaminofen hızlı ve tam olarak gastrointestinal sistemden emilir ve oral alımdan sonra 30 dakika ile 2 saat arasında pik serum düzeyine ulaşır.


Terapötik serum konsantrasyonları 10-20 mg/ml’dir ve eliminasyon yarı ömrü 2-4 saattir.

Toksitesinin biyokimyasal temeli:
Terapötik dozlardaki asetaminofenin %90’ı karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugatlarına ****bolize edilir ve sonra idrarla atılır. Geri kalanın yarısı değişmeden idrarla atılır. Bir kısmı da hepatik sitokrom P450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4) ile ****bolize edilir. Mikst foksiyon oksidaz yolu olarak ta bilinen bu yolla toksik, oldukça reaktif, elekrofilik ara ürün olan N-asetil-benzokinonemine (NAPQI) oluşur. NAPQI arilize olur ve kovalent bir şekilde hepatosit makromoleküllerine bağlanarak oksidatif hasar ve hepatosellüler nekroza yol açar.
Normal dozlarda NAPQI hızla hepatik glutatyona konjuge olur ve toksik olmayan sistein ve merkaptan bileşiklerine dönüşür ki, bunlar daha sonra idrarla atılır. Toksik dozlarda ise sülfat ve glukuronid yolu sature olur ve bu durum sitokrom P450 enzimleri vasıtasıyla ****bolize olan asetaminofen fraksiyonunun artmasına neden olur. Hepatik glutatyon depoları %70 oranında kaybolduğunda NAPQI birikmeye başlar ve sonuçta hepatik hasara yol açar. Böylece NAPQI fazlalığına bağlı karaciğer hasarı 4 durumda ortaya çıkar ki, bunlar;

Asetaminofen alımının fazlalığı,


Kronik alkol veya diğer ilaçların kullanılması ile uyarının artmasına bağlı aşırı
sitokrom P450 aktivitesi,


Glukuronidasyon ve sulfasyon için azalmış kapasite


Malnutrisyon veya kronik alkol alımına bağlı olarak glutatyon depolarının
kaybıdır.

Toksiteyi etkileyen faktörler:
Birçok faktörler asetaminofen hepatoksisitesine olan eğilimi etkileyebilir. Bu faktörler; hastanın yaşı, birlikte alkol ve ilaç kullanımı, komorbit hastalıklar, genetik zemin ve beslenme durumudur. Akut alkol alımı hepatotoksite için bir risk faktörü değildir. Hatta CYP2E1 için asetaminofenle yarışarak koruyucu bile olabilir ki, bu durumda NAPQI üretimi azalmaktadır. Kronik alkoliklerde tek bir asetaminofen alımını takiben hepatoksite gelişim riski artmaz. Aksine olarak kronik alkoliklerin birçok ve tekrarlı terapötik veya supraterapötik dozlarda asetaminofen almaları ağır karaciğer hastalığı gelişme riskini arttırır. Alkol kısmen CYP2E1 uyarılması ile etkili olur ve bu da asetaminofenin daha büyük bir fraksiyonunun CYP2E1 yolu ile şantlaşmasına neden olur ve sonuçta NAPQI oluşumu artar.


Düzenli olarak alkol almayan kronik karaciğer hastalığı olanlarda asetaminofene bağlı hepatik hasar riski artmaz. Bununla beraber asetaminofen eliminasyonunun yarı ömrü uzayabilir. Birlikte CYP2E1 enzimini uyaran ilaçların kullanımı aşırı asetaminofen
kullanılmadığı durumlarda hepatotoksiteye sebep olabilir. Bu ilaçlar arasında karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, INH ve rifampin sayılabilir. Trimetoprimsulfometoksazol ve zidovidin gibi ilaçlar glukuronidasyon yolu için yarışarak asetaminofen
hepatotoksisitesini arttırabilir. Malnutrisyon ve açlık periyotları asetaminofen hepatoksisitesine eğilim yaratır.
Karaciğer glukuronidasyonu normal olarak karaciğer karbonhidrat rezervine bağımlıdır.
Açlık durumunda veya kötü beslenme durumlarında asetaminofenin glukuronidasyonu azalır ve bu durum mikrozomal ****bolizmanın ve toksik NAPQI ****bolitlerinin üretiminin artmasına neden olur. Azalmış glutatyon depoları keza açlık ve kötü beslenme durumları ile de ilişkilidir. Sitokrom izoenzimlerinde mevcut olan polimorfizmler toksiteye genetik bir predispozisyon yaratır. Yaşlı hastalarda akut aşırı dozlarda hipotoksite gelişimi daha fazla iken, 5 yaşından daha küçük çocuklarda toksite eğilimi daha azdır.


KLİNİK BULGULAR

Asetaminofen zehirlenmesinin başlangıç bulguları sıklıkla hafif ve nonspesifiktir. Klinik sıklıkla 4 dönemde incelenir.

Dönem I (0.5-24 saat): İlk 24 saate hastalarda sıklıkla bulantı, kusma, diaforez, solukluk, letarji ve güçsüzlük görülür. Laboratuvar incelemeleri sıklıkla normaldir. Seyrek olarak santral sinir sistemi semptomları olabilir.

Dönem II (24-72 saat): Bu dönemde hepatotoksitenin klinik ve laboratuvar kanıtları, bazen de nefrotoksite bulguları ortaya çıkar. Dönem I’deki semptomlar düzelebilirken, transaminazların subklinik yükselmeleri görülür. Bazı ağır zehirlenmelerde sağ üst kadran ağrısı, karaciğerde büyüme ve hassasiyet gelişir. Protrombin zamanında uzama ve total bilirübinde artış, oliguri ve böbrek fonksiyonlarında anormallikler gelişebilir.

Dönem III (72-96 saat): Karaciğer fonksiyonlarındaki en fazla anormallikler ilaç alımından 72-96 saat sonra ortaya çıkar. Dönem I’deki semptomlar tekrar ortaya çıkar ve bunlara sarılık ve konfüzyon (hepatik ensefalopati), hepatik enzimlerde belirgin yükselme, hiperamonemi ve kanama diyatezi eklenir. Ağır hepatotoksisitenin belirtileri AST ve ALT’de yükselme (1000 lU/l), protrombin zamanında uzama, hipoglisemi, laktik asidoz ve total bilirubinin 4 mg/dl üzerine çıkmasıdır. Yine vakaların %50’den fazlasında belirgin karaciğer yetmezliği gelişir. Yine vakaların %25’inde akut böbrek yetmezliği gelişir ve akut böbrek yetmezliği gelişenlerde BUN ve kreatinin düzeyinde artış ile birlikte proteinüri, hematüri ve granüler atıklar görülür. Yetmezlik akut tubüler nekroza bağlıdır. Ölüm genellikle bu dönemde ve multiorgan yetmezliğine bağlıdır.

Dönem IV (4 gün – 2 hafta): Üçüncü döneme kadar yaşayan hastalar iyileşme fazına girerler. İyileşme 4. gün başlar 7. güne kadar tamamlanır. Ağır hastalarda iyileşme daha yavaş olabilir, semptom ve laboratuvar değerlerinin normale dönmesi birkaç haftayı bulur. Karaciğerde histolojik değişiklikler sitolizisten santrlobüler nekroza kadar değişebilir. Santrlobüler bölge (zone III) daha fazla etkilenir, çünkü bu bölge CYP2E1’in en büyük konsantrasyonunun olduğu bölgedir ve bundan dolayı bu bölge NAPQI’nin maksimum üretildiği sahadır. Histolojik değişikliklerin normalleşmesi 3 aya kadar uzayabilir.


TANI

Değerlendirmeye intoksikasyonun tanımlanması ile başlanır. Parasetamol zehirlenmesinden şüphelenilen bütün hastalarda; alınma zamanı, komorbid durumlar, hepatik hasar gelişimini predispoze faktörler (alkol kullanımı, Gilbert hastalığı, açlık, antikonvülzanlar) sorgulanmalıdır.
Mümkünse serum konsantrasyonu ölçülmelidir. Laboratuvar olarak; PTZ, AST, ALT, BUN, kreatinin, amilaz, elektrolitler ve idrar tahlilleri yapılmalıdır. Serum asetaminofen konsantrasyonları ilaç alınmasından sonra 4-24 saat arasında ölçülmelidir. Antidot almayan hastalarda serum asetaminofen miktarları 4 saat sonra 200 mg/ml, 16 saat sonra 25 mg/ml’nin üzerinde olan hastalarda (muhtemel hepatik toksite) %60 oranında ağır hepatoksisite (AST>1000) gelişebilecektir ve bu durumda mortalite %5’tir. Tedavi edilmeyen hastalarda

serum asetaminofen miktarı 4. saatte 300 mg/dl’nin, 16 saatte37.5 mg/ml’nin üzerinde olan hastalarda (yüksek hepatik toksite) ağır hepatoksisite oranı %90’dır ve mortalite %25’e kadar yükselebilir. Serum asetaminofen miktarları muhtemel hepatik toksisitenin altında olanlarda ağır hepatotoksisite gelişmez ve ölüm görülmez. Halihazırda, dördüncü saatte serum asetaminofen miktarları 150 mg/ml, 16. saatte 18.8 mg/ml’nin altında olanlarda hepatotoksisite için muhtemel risk göz önüne alınarak NAS ile tedavi önerilir.

Kronik aşırı doz kullanımının değerlendirilmesi:
Kronik asetaminofen zehirlenmesi tanısı güçtür ve detaylı anamnez, tipik klinik ve laboratuvar anormalliklerini gerektirir. Belirti ve bulgular başlangıçta sinsidir ve sıklıkla nonspesifik olduğundan başka tanılarla karıştırılır. Asetaminofen serum miktarları sıklıkla terapötik sınırlarda bulunur ve miktarlar toksite ile korele değildir. Kronik asetaminofen zehirlenmesinden şüphelenildiğinde yapılacak değerlendirmenin amacı; hastaları tanımak ve NAS’nin gerekli olup olmadığına anamnez, klinik ve laboratuar verileri ile karar vermektir. Anamneze bağlı olarak hastalar 24 saatte 7.5-10 gr’dan fazla veya hepatokisteye yatkınlığı olanlar 24 saatte 4 gr’dan fazla asetaminofen almışlarsa, asetaminofene bağlı hepatotoksisite gelişme riskine sahiptirler.
Asetaminofen alan kişilerde fizik muayene ile karaciğer hassasiyeti var, sarılık ve hasta görünümlü iseler veya laboratuvar değerlendirmelerine göre supraterapötik asetaminofen miktarları (>20 mg/ml) mevcutsa risk altındadırlar. Yine serum aminotransferez düzeyleri yükseldiği zaman, serum asetaminofen miktarları göz önüne alınmaksızın asetaminofene bağlı hepatotoksisite açısından risk altında kabul edilmelidir.
Karaciğer hassasiyeti, enzim yüksekliği, supraterapötik serum miktarları ve hikayede fazla alım hikayesi olanlarda NAS tedavisi önerilmelidir.


AYIRICI TANI



Ayırıcı tanıda alkole bağlı hepatit, diğer ilaç ve toksinlere bağlı hepatit, viral hepatitler, hepobilier hastalıklar, Reye’s sendromu ve iskemik hepatit göz önüne alınmalıdır. İskemik hepatit genellikle ağır ve uzamış bir hipotansiyondan sonra oluşur. Hepatitin diğer etyolojilerinden farklı olarak asetaminofene bağlı hepatit akut başlangıçlıdır, hızlı ilerler ve enzimlerde belirgin bir yükselme (>3000 ıu/L) ve uzamış protrombin zamanı (PTZ) ile karakterizedir. Viral hepatitlerde enzim düzeyleri genellikle 3000’in altındadır ve pozitif seroloji vardır. Alkol kullananlarda, akut asetaminofen zehirlenmesi, alkolik hepatit, kronik asetaminofen zehirlenmesinden farklı olarak AST’nin ALT’ye oranı 2’den büyüktür. Enzim düzeyleri alkolik hepatitlerde belirgin olarak düşüktür ve nadiren 300’ü geçer.
Diğer taraftan alkol kullananlarda kronik asetaminofen zehirlenmesi belirgin enzim yükselmesi ile karakterizedir ve bu hastalarda dehidratasyon, sarılık, hipoglisemi, koagulapati ve %50’den fazlasında akut böbrek yetmezliği gelişir.


TEDAVİ

Tedavi; destek bakımı, ilaç emilmesinin engellenmesi, antidotların verilmesi ve ilaç eliminasyonunun arttırılması şeklindedir. Asetaminofen zehirlenmesinin ilaç tedavisi aktif karbon ile gastrointestinal sistemin dekontaminasyonu ve NAS verilmesini içerir.
Gastrointestinal sistem dekontaminasyonu ilaç alımından sonra ilk 4 saat içinde aktif karbon ile yapılır ve verilen aktif karbon alınan fazla dozun %50-90’ınını absorbe eder. Bu amaçla tek doz halinde 1 gr/kg verilmelidir. Diğer taraftan aktif karbon NAS’nı da absorbe
ederek bu ilacın emilmesini %8-39 oranında azaltması birlikte verildiğinde NAS dozunun arttırılmasını gerektirmez.

N-Asetilsistein:
Bir glutatyon prekürsörü olup asetaminofen zehirlenmesinde seçkin bir antidottur. İlaç alımından sonra erken dönemde uygulanan NAS, NAPQI oluşumunu ve birikimini sınırlayarak toksiteyi önler. NAS glutatyon depolarını arttırır ve direkt olarak bir glutatyon değiştiricisi olarak NAPQI ile birleşir ve de toksik olmayan sülfat konjugasyonunu arttırır. Sitokin üretimini modifiye edici ve SOR temizleyicisi olarak dab etkili olan NAS güçlü anti inflamatuvar ve antioksidan etki de gösterir ki; bu durum asetaminofene bağlı doku hasarını da sınırlayabilir. NAS inotropik ve vazodilatör etki de gösterdiğinden mikrosirkulatuvar kan akımı ve vital organlara oksijen verilmesini de
düzeltir.
Aşırı asetaminofen verilmesini takiben 8-10 saat içerisinde NAS verilirse başlangıçtaki serum asetaminofen miktarına bakılmaksızın ciddi toksite sık değildir ve ölüm son derece nadirdir. On saatten sonra NAS etkisi tedricen azalır. Aminotransferaz enzimi yükselmesi
başlamasından önce NAS tedavisi verildiğinde asetaminofen zehirlenmesine bağlı ölüm olayı bildirilmemiştir. Aşağıdaki durumlarda NAS tedavisi gerekir:

Serum asetaminofen miktarı “muhtemel hepatik toksite” sınırının üzerinde olan hastalar


İlaç alımından sonra 8 saat içinde serum asetaminofen konsantrasyonları ölçülemeyecek olan ve 150 mg/kg daha fazla miktarda tek bir defa ilaç alanlara

Asetaminofen alım zamanı bilinmeyen ve serum asetaminofen konsantrasyonları 10 mg/ml den yüksek olanlara


Hepatoksitenin laboratuar belirtileri olanlara ve fazla asetaminofen alım hikayesi olanlara


Tekrarlayan dozlarda fazla asetaminofen alanlara. Bunlarda asetaminofene bağlı hepotoksite için risk faktörleri vardır ve serum asetaminofen miktarı 10 mg/ml’den
fazladır


Amerikan besin ve ilaç kullanılması ile ilgili teşkilat (FDA) asetaminofen zehirlenmelerinde; 140 mg/kg yükleme dozu sonrası 4 saatte bir 70 mg/kg olarak (toplam doz 1330 mg/kg) 72 saat süreyle verilmesi önerilmektedir. Asetaminofenin yan etkileri; bulantı, flasing, urtiker, bronkospazm, anjioödem, ateş, terleme, hipotansiyon, hemoliz ve seyrek olarak kardiyovasküler kollapstır. Anaflaktik reaksiyonlar doza bağlıdır ve genellikle NAS alımından sonra 1 saat içinde oluşur. Yan etkiler hastaların %5’inde oluşur. İntravenöz NAS kullanımı;


Oral NAS’ni tolare edemeyen ve ilaç alımı üzerinden 10 saat geçen hastalar,


NAS’nin enteral alımında engeller olması (GİS kanaması, tıkanma, korozif
madde alımı)


Fulminant karaciğer yetmezliği olanlar, bu durumda daha yüksek NAS serum düzeyi gerekir ve yararlı tek yoldur.


Gebe olan hastalar, yüksek serum seviyeleri fetusa transplasental geçişi kolaylaştırır.

Asetaminofen zehirlenmelerinde kullanılabilecek diğer bir ilaç simetidine olup bu ilaç CYP izoenzim inhibitörüdür ve toksik ****bolitlerin oluşumunu yavaşlatır. Kullanılabilecek doz 4x300 mg’dir. Diğer yandan hemodiyaliz ve hemoperfüzyon asetaminofeni plazmadan uzaklaştırabilirse de hepatotoksisiteyi önlemesi tartışmalıdır.

Hepatik yetmezlikli hastaların tedavisi:
Asetaminofene bağlı karaciğer yetmezliği gelişen bütün hastaların özel merkezlere sevk edilmeleri gerekir. Tedavi dikkatli gözlem, agresiv destek tedavisi, NAS tedavisi, kötü prognozlu olanlarda karaciğer transplantasyonudur. NAS tercihen intravenöz kullanılmayı gerektirir. Hastalar hipoglisemi açısından da yakın gözlem gerektirir. Protrombin zamanı önemli bir prognostik faktördür ve aktif kanama olmadıkça taze dondurulmuş plazma tavsiye edilmez. Koagulapati durumlarında K vitamini verilebilir. Tedavide; biyoartifisial karaciğerin ilaca bağlı hepatik yetmezlik durumlarında kullanılma araştırmaları devam etmektedir.


SALİSİLAT ZEHİRLENMESİ

Aspirin (asetilsalisilik asit) vücutta çok kısa sürede salisilik asit haline dönüşür. Terapötik değeri plazmada 200-350mg/l’dir. Zehirlenme bu miktarın 400mg/L- 500mg/L olduğu zaman gelişir. Salisilat türevi ilaçların ****bolizmaları birbirine benzer. Aspirin zehirlenmesi en çok karşılaşılan salisilat türevi ilaç zehirlenmesidir. Salisilatlar %50 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Ter, idrar ve feçesle atılır. Böbreklerden atılımı alkali ortamlarda oldukça yüksek seviyelere (%(80) çıkar. Kulak çınlaması, vertiko, sağırlık, terleme, yüzde ve boyunda kızarma, kusma, taşikardi, diyare ajitasyonlar, konfüzyon, koma, konvülsiyon gibi belirtiler yapar. Yetişkinlerde 10–30 gr alınmasıyla,
çocuklarda ise 3 g alınması öldürücü dozlar olarak belirlenmiştir. Asit baz dengesini bozar. Hidrojen iyonu artımına bağlı hiperventilasyon oluşarak parsiyel karbondioksit basıncı düşer ve respiratuvar alkaloz oluşur. Sonraki safhalarda oksidatif fosforilizasyonu bozarak laktat ve intermediyer ****bolizmanın diğer asitlerinin oluşmasını sağlayarak asidoz yapabilir. Yani önce ****bolik alkaloz sonra ****bolik asidoz oluşur.
Tedavide genel tedavi prensiplerinin yanında emilimini geciktirmek için aktif karbon verilmesi gerekir. Serum pH seviyesinin 7.45-7.50 civarına bikarbonat ile çıkarılması gereklidir. İdrarın alkalileştirilmesi de atılımın arttırır. Bunun için karbonik anhidraz inhibitörü olan asetazolamid verilebilir. Plazma salisilat düzeyi %800 mg/litre ve üzerinde toksikasyon ise ciddi zehirlenme var demektir. Genel tedavilerin yanında alkali diürez yapılır. Semptomatik tedavi yapılır. Hemorrajik ve gastrointestinal bozukluklarla mücadele edilir. Ağır zehirlenmelerde dializ yapılabilir. Hipertermi ile mücadele edilir. Aspirin zehirlenmeleri sık olan ve kliniği tam anlaşılamayan ve bu nedenlerle de ölümün sıkça olduğu ilaç zehirlenmelerindendir. Bu nedenle aspirin zehirlenmesiyle gelen hastaların plazma ilaç miktarının mutlaka tespit edilmesi gerekir.


KARDİYAK GLİKOZİD (DİGOKSİN) ZEHİRLENMESİ

Özellikle ileri yaşlı digital kullanan hastalarda öldürücü digital zehirlenmeleri oluşmaktadır. Gerek ilacın yanlışlıkla veya aldığını unutup tekrar tekrar alınması, yada atılımını yada ****bolizmasını bozan başka ilaç yada hastalıkların olması gibi nedenlerle zehirlenmeler olmaktadır. Kan seviyesi 2.0 ng/ ml ve altında olması gerekir. Bu değeri aşınca toksikasyon bulguları başlar.
Klinik olarak nonspesifik bulgular ve yakınmalar çoğunluktadır. Bulanık görme, halsizlik, iştahsızlık, yeşil görme, bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı, baş ağrısı konfüzyon, deliryum ve halüsünasyonlar olabilir. Kardiyak aritmiler oluşur. Potasyum seviyesinin izlenmesi gerekir.
Tedavide genel destek tedavilerinin yanında kardiyak monitarizasyon yapılmalı spesifik antidotu verilmeli ve düşen potasyum seviyesi düzeltilmelidir. Digoksin spesifik antidotu ‘digoksin spesifik antikoru Fab fragmanıdır’. (Digibind) Aşağıdaki durumlarda spesifik antikoru verilmelidir.

Büyüklerde 10 mg, çocuklarda 4 mg ve fazlası digoksin alındığında


Plazma digoksin miktarının 10 ng/ml ve üzerinde olması


Plazma potasyum seviyesinin 5 mEq/l’nin üzerinde olmasına karşın kardiyak komplikasyonların varlığı durumunda


Fab fragman tedavisi sonucunda Na-K-ATP’az pompasının inhibisyonu kalkacağından hızla potasyum seviyesi düşer. Çünkü ekstrasellüler potasyum hızla intrasellüler bölgeye geçer. Bu durumda potasyum replasmanı yapılmalıdır.


ETİL ALKOL ZEHİRLENMESİ

En sık rastlanan zehirlenmelerden birisidir. Çoğunluğu önemli bir klinik tablo oluşmadan düzelir. 300 gr saf alkol alınmasıyla toksikasyon oluşur. Etil alkol alkol dehidrojenaz enzimi ile okside edilir. Santral sinir sistemi ve solunum sistemi depresyonu yanında miyokard depresyonu da yapar. Alkolik ketoasidoz yapabilir. Glikoneogenezi inhibe ederek hipoglisemiye neden olur. Hipotermi oluşabilir.
Tedavide adsorbe olmamış alkol değişik yöntemlerle mideden uzaklaştırılır.(kusturma, lavaj) . ****bolizmasını hızlandırmak için iv 200 gr früktoz verilir. Tiamin, fosfat ve sodyum bikarbonat verilir. Glikoz düşmesine yönelik tedaviler ve oluşan semptomlara yönelik tedaviler yapılır. Potasyum, magnezyum açıklarının düzeltilmesi gerekebilir. Koma durumunda gelen hastalarda mutlaka travma bulgularının olup olmadığı araştırılmalıdır.


METİL ALKOL ZEHİRLENMESİ

Metil alkollün de ****bolizmasında alkol dehidrogenez enzimi rol oynamaktadır. Metil alkol etil alkole göre çok daha yavaş (5 kez daha yavaş) ****bolize olmaktadır. Bu enzime karşı metil alkolle etil alkol arasında bir yarışma vardır. Bu yarışmada etil alkol lehine bir durum gelişir. Eğer ortamda etil alkol varsa enzim etil alkolle reaksiyona girer. Dolayısıyla metil alkolün daha toksik olan formaldehit ve formik aside dönmesi engellenmiş olur. Metil alkol sıvı yada buhar şeklinde bir çok kullanım maddesinin içinde bulunmaktadır. Özellikle kolonyada bulunan metil alkol zehirlenmeleri sık olarak görülmektedir.
Metil alkol içilmesinden 12-36 saat sonra zehirlenme belirtileri başlar. Genellikle bulantı, görme bozuklukları ,yorgunluk, baş dönmesi şeklinde başlayan zehirlenme belirtileri, hipotansiyon, körlük, ****bolik asidoz, koma şeklinde devam ederek ölüme neden olabilir. Kalıcı körlük yapması kurtulan hastaların en önemli komplikasyonudur.
Göz muayenesinde midriyazis, ışık refleksinde azalma, retinal ödem, optik disk hiperemisi tespit edilir. Optik sinirde, fronto-cerebral bölge ve puteman bölgelerinde demiyelinizasyona bağlı sinir harabiyetleri oluşur. 50-100ml dozları minimum öldürücü dozlarıdır. Metil alkol zehirlenmesiyle gelen bir hastada inme, epileptik nöbet, koma, pH<7.0 vs varsa bu olgularda mortalite çok yüksek oranda beklenmelidir.
Tedavide akut zehirlenmelerin genel prensipleri uygulanır. Gastrik lavaj yapılır. Asidozu engellemek için massif dozda bikarbonat vermek gerekebilir. Buna ilaveten ****bolizmasının hızını kesmek için hastaya etil alkol verilir. İntravenöz etil alkol verilmesi daha yararlı sonuçlar vermektedir. Metil alkolün miktarı 1 gm/l veya retina ödemi, oluşturmuş seviyelerdeyse hemodializ yapılmalıdır. Etil alkol verilirken amaç
%150’mg’lık (100-200mg/dl) plazma seviyesine çıkmaktır. Yükleme dozunu yakalamak için %100’ lük etanolden 0.8 gm/kg (1ml/kg) olarak hesaplanarak değişik şekillerde verilebilir. % 100’lük etanolden 130mg/kg/saat idame dozu verilir. Bu dozlar intravenöz verilirken %20-30’ luk solüsyonları kullanılır. Dekstroz ile dilüe edilir. Ayrıca bu hastalara folik asit, piridoksin,ve tiyamin verilebilir.
Femipizol (4-metilpirazol, antizol) hızlı bir şekilde ve yarışmacı olarak alkol dehidrogenez enzimini inhibe eder. Bu etkisi etil alkolden çok daha fazladır. FDA tarafından 2000 yılından itibaren metil alkol antidotu olarak onaylanmıştır. Fomepizol metil alkol ve etilen glikol zehirlenmelerinde en kısa sürede tedaviye sokulmalıdır.
Başlangıç dozu olarak 15mg/kg olarak 100ml %5’lik dekstroz solüsyonuna konarak verilir. Daha sonra her 12 saatte bir 10mg/kg hesabıyla verilmeye devam edilir. Bu işleme metil alkol veya etilen glikol seviyesi 20mg/L altına düşünceye kadar devam edilir. Pahalı bir antidottur. Tedavi başına maliyeti 3000 dolardır. Bir küçük şişesi 1200 dolardır.


MORFİN (OPİYAT) ZEHİRLENMESİ

Opiyat terimi, morfin benzeri aktivite gösteren natürel ve sentetik maddelere verilen bir isimdir. Bu maddeler haşhaş bitkisinden ekstre edilen morfin ve kodeinden oluşan natürel maddelerle bu bitkinin tohumları kullanılarak semisentetik olarak yapılan
maddelerden oluşmaktadır.
Endorfin terimi ise opiyat içeren endojen peptidler için kullanılmaktadır. Bunlar özellikle ağrının giderilmesini sağlamaktadırlar. Enkafalin, dinorfin, beta-endorfin başlıca endorfinlerdir.
Eroinin kimyasal adı diasetilmorfindir. Eroin milattan 4000 yıl öncesinden beri kullanılan bir maddedir. Yarılanma ömrü 30 dakikadır. Bütün opiyadlar gibi eroin de endojen opiyat sistemin bir parçası olan resptörlerine bağlanarak etki göstermektedir.
Opiyatlar santral sinir sistemi nörotransmitterlerini (dopamin, gama- aminobütürik asit ‘GABA’ ve glutamat) ihtiva eden dokularda etkilerini göstermektedirler. Eroin, diğer opiyatlara göre çok daha yağda eriem özelliğine sahiptir. O nedenle kan beyin bariyerini 15-20 saniyede geçer ve beyin dokusunda kısa sürede kan seviyesi değerlerine ulaşır.
Eroin ****bolitleri idrarda son kullanımdan 4 gün sonrasına kadar kolayca tespit edilebilir. Kronik kullanıcılarda bu süre daha da uzun olabilir. Rifampisin ve kinolon grubu antibiyotik kullananlarla haşhaş tohumu yiyenlerde yalancı pozitiflik olabilir. Sokak eroin bağımlılar arasındaki eroin zehirlenmesi ölüm oranı yüksektir. Bunların ABD’deki yıllık sağlık gideri 1.2 milyar dolardır. Eroin zehirlenmesine bağlı ölümler 10 yıldan fazla süre kronik kullanıcılarda %20-30 kadarken, daha kısa sürede kullananlarda %17 kadardır. 80 mg eroin tek dozda alınırsa öldürücü olabilmektedir.
Tedavisinde genel destek tedavisi yanında solunum yolunun açık olması ve kardiyak monitörizasyonun sağlanmasından sonra opiyat antagonistlerinin verilmesiyle yapılır.
Nalloksan hızla etki eden opiyat antagonistidir. İV, İM, SC, ve endotrekeal tüp yoluyla verilebilir. 0.4-0.8mg nalloksan İV olarak verilir. Hemen etkisi gözlenmeye başlar.
Etkinliği 1-2 saat kadardır. 2’ci., 3’cü dozları verilir. Etki görülmezse opiyat zehirlenmesinin olmayabileceği hatırlanmalıdır. Eğer devamlı vermek gerekirse serum glikoze içine 4 mg naloksan konarak infüzyon şeklinde verilebilir. Yan etki olarak %1 hastada aritmiler, pulmoner ödem, ajitasyonlar, nörolojik nöbetler görülebilir. Nalmefene daha uzun etkili opiyat antagonistidir. Etki süresi 4-10 saat kadardır. Eroin zehirlenmeleri en az 24 saat hastanede tutulmalıdır. Verilen eroin antagonistlerinin etkisi geçince hasta tekrar komaya girebilir.


KAYNAKLAR

1. Hakkı AYHAN, Sabih OKTAY: Akut zehirlenmeler. Acil medikal hastalıklar 635. 1988
2. Selim KURTOĞLU: Zehirlenmeler. 1992
3. Richard L, William A. Watson,: Clinical toxicology Internal Medicine 2392-
2416 1990
4. Ismet Dökmeci: Toksikoloji.3’çü baskı 1999
5. Robert H, DreIsbach, William O. Robertson,: Handbook of Poisoning. Twelfth edition 1987
6. Mehmet Tunca, Yeşim Tunçok: Zehirlenmeler. Temel Iç Hastalıkları. 96-101. 1996
7. Christopher H. Lindey, Frederick H. Lovejoy,: Poisoning and Drug overdosage Harrison’s Principle of Internal Medicine . Vol.2 P.2523-44 1998
8. Michaely B, Richard M, Schwartstein S: Drug Intoxication UptoDate 10.2 2003
9. Pond SM. Gastric emptying in acute overdose: a prospective randomised controlled trial.. 2:163(7) 340-1 Med. J Aust.Oct.1995
10. Robert G et al: Gasrtic Lavage for Liquid Poisons Ann Emerg Med; May 2002;35:435- 43911. Brok J, Buckley N, Gluud C: Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdoses.Chchrane Database Sysr.Rev. January

1,2002; (3)12. George M, et al: Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic antidepressant J of Emergency Medicine Vol.13 Issue 2, March-April 2995 203-20913. CheistophersenAB et all.: Activated charchoal alone or after gastric lavage: a simulated large paracetamol intoxication Br. J. Clin. Pharmacul. March 1, 2002; 53 (3): 312-714. Lapatto O: Gastric decontamination performed 5 min after the ingestion of temazepam, verapamil and moclobemid: charcoal is superior to lavage. Br. J. Clin Pharmacol. March 1, 2002; 49(3): 274-815. LARS C, Larsen D, Cummings, Pharm D: Oral Poisonings: Guidelines InitialEvaluation and Treatment 2002

Prof. Dr. M. Tahir ÜNAL



Sincap isimli Üye şimdilik offline konumundadır   Alıntı ile Cevapla
Yeni Konu aç Cevapla  

Bookmarks

Etiketler
İlaç Zehirlenmeleri


Konuyu Toplam 1 Üye okuyor. (0 Kayıtlı üye ve 1 Misafir)
 
Seçenekler Arama
Stil

Yetkileriniz
Konu Acma Yetkiniz Yok
Cevap Yazma Yetkiniz Yok
Eklenti Yükleme Yetkiniz Yok
Mesajınızı Değiştirme Yetkiniz Yok

BB code is Açık
Smileler Açık
[IMG] Kodları Açık
HTML-Kodu Kapalı
Trackbacks are Açık
Pingbacks are Açık
Refbacks are Açık




Tüm Zamanlar GMT +4 Olarak Ayarlanmış. Şuanki Zaman: 05:55.

dekorasyon Kiralık Ofis | sanal ofis sanal ofis
istanbul travestileri | istanbul travestileri | sex hikayeleri | travesti forum | film izle| ankara travesti Bilgileri | istanbul travestileri Hakkında travesti | Ankara Travesti bilgileri | istanbul travestileri | ankara travestileri Bilgileri | bayan bilgileri | istanbul travestileri Bilgileri istanbul travestileri|

Search Engine Optimization by vBSEO 3.6.1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379